腫瘤

2019年4月25日，中國(guó)科學(xué)家發(fā)表BTK抑制劑專(zhuān)利

2019年4月17日，BP-1003在胰腺導(dǎo)管腺癌的異種移植模型中顯示有效

2019年4月12日，武田發(fā)現(xiàn)新的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑

腫瘤免疫療法

2019年4月23日，PD-1與CTLA-4的不同之處

2019年4月4日，分泌雙特異性T細(xì)胞銜接器的CAR-T療法能夠克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性

胃腸道疾病

2019年4月24日，武田公司發(fā)表ART-648用于治療NASH的臨床前研究數(shù)據(jù)

免疫調(diào)節(jié)劑

2019年4月10日，一款基于RNA的佐劑CV-8102與已上市狂犬疫苗聯(lián)用的I期臨床結(jié)果發(fā)布

感染

2019年4月24日，RO-7049389用于治療慢性HBV感染的I期臨床數(shù)據(jù)發(fā)布

代謝類(lèi)疾病

2019年4月24日，帕金森藥物能夠抑制肥胖基因

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2019年4月5日，二甲雙胍在阿爾茨海默癥模型中有積極作用

腫瘤

2019年4月25日，中國(guó)科學(xué)家發(fā)表BTK抑制劑專(zhuān)利

揚(yáng)子江藥業(yè)和上海海雁醫(yī)藥科技有限公司發(fā)表了一類(lèi)1,2-二氫吡咯[3,4-c]并吡啶/嘧啶-3-酮類(lèi)化合物，作為酪氨酸蛋白激酶BTK抑制劑，有望用于治療癌癥、自身免疫性疾病、過(guò)敏和炎癥性疾病。

代表化合物I在LanthaScreenTR-FRET實(shí)驗(yàn)中能夠抑制野生型BTK的活性（IC₅₀=48 nM），并對(duì)野生型表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）具有選擇性（IC₅₀> 10000 nM）。在HTRF實(shí)驗(yàn)中，化合物I能夠抑制人B淋巴細(xì)胞癌Ramos細(xì)胞中的BTK在Tyr223位點(diǎn)上的磷酸化（IC₅₀=4 nm）（詳見(jiàn)專(zhuān)利WO 2019062328）。

代表化合物II在TR-FRET實(shí)驗(yàn)中顯示能夠抑制野生型BTK的活性（IC₅₀=69 nM），且對(duì)野生型EGFR具有選擇性（IC₅₀ >10000 nM）。在口服30 mg/kg劑量下，化合物在ICR小鼠體內(nèi)的生物利用度為79.72%，半衰期為5.93 h（詳見(jiàn)專(zhuān)利WO 2019062329）。

圖1 化合物I的結(jié)構(gòu)

2019年4月17日，BP-1003在胰腺導(dǎo)管腺癌的異種移植模型中顯示有效

來(lái)自Bio-PathHoldings的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子-3（STAT3）抑制劑，一個(gè)脂質(zhì)體結(jié)合的反義寡核苷酸BP-1003，并研究了該化合物對(duì)非小細(xì)胞肺癌和白血病細(xì)胞的抑制作用。作為候選化合物的BP-1003能夠降低NSCLC細(xì)胞的生存能力，同時(shí)能降低白血病和淋巴瘤細(xì)胞的存活率，但不影響外周血單核細(xì)胞（PBMCs）的生存。體外活組織敏感性試驗(yàn)表明，18例胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者來(lái)源的異種移植（PDXs）模型中，有9例的組織切片存活率顯著降低了30%以上。在BP-1003單獨(dú)治療或聯(lián)合吉西他濱用于PDAC PDX小鼠模型治療的體內(nèi)研究中，數(shù)據(jù)顯示BP-1003在體內(nèi)降低了STAT3的表達(dá)，它與吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用能使腫瘤縮小。這些臨床前結(jié)果提示，BP-1003作為單藥和聯(lián)合用藥都具有良好的體內(nèi)活性，有望成為一種晚期和/或轉(zhuǎn)移腫瘤的治療新策略。目前已計(jì)劃對(duì)BP-1003進(jìn)行申報(bào)IND的研究。

（Dai, B. et al. 110th AnnuMeet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3, Atlanta) 2019, Abst 4786）

2019年4月12日，武田發(fā)現(xiàn)新的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑

武田制藥公司報(bào)道了一類(lèi)N-(氰基取代芐基或吡啶甲基)-3-羥基吡啶酰胺類(lèi)衍生物，作為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）脯氨酸羥化酶抑制劑，尤其是Egl9同源物1（EGLN1；PHD2）的抑制劑，有望用于治療癌癥，心血管、腎臟、肺部疾病和代謝、血液學(xué)、肝臟疾病以及皮膚病變等。代表化合物在細(xì)胞HIF-alpha穩(wěn)定試驗(yàn)中對(duì)PHD2酶的抑制活性為pIC₅₀=8，對(duì)大鼠H9c2心肌細(xì)胞中PHD的抑制活性為pEC₅₀=5.8（詳見(jiàn)專(zhuān)利WO 2019060850）。

圖2 專(zhuān)利WO 2019060850中代表化合物的結(jié)構(gòu)

腫瘤免疫療法

2019年4月23日，PD-1與CTLA-4的不同之處

檢查點(diǎn)分子程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）在T細(xì)胞的整個(gè)生命周期中都有表達(dá)，但靶向PD-1和PD-L1并不能影響T細(xì)胞的活化，這與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4（CTLA-4）檢查點(diǎn)阻斷劑有所不同。日本德島大學(xué)的研究人員證實(shí)，在T細(xì)胞活化階段，抗原呈遞細(xì)胞（APCs）上表達(dá)的PD-L1能夠與另一種APCs表達(dá)的表面分子CD80發(fā)生順式作用。這種順式作用在T細(xì)胞活化的早期破壞了PD-L1與PD-1的結(jié)合，從而抑制了T細(xì)胞的活性。作者寫(xiě)道：“在沒(méi)有PD-L1與CD80順式作用的敲入小鼠中，PD-1能夠大大削弱腫瘤免疫和自身免疫反應(yīng)。因此，靶向PD-L1/CD80順式作用的治療策略，可能為癌癥、自身免疫性疾病和慢性炎癥的治療提供新的思路”。

（Sugiura, D. et al.Science 2019, Advanced publication）

2019年4月4日，分泌雙特異性T細(xì)胞銜接器的CAR-T療法能夠克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性

在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）上，麻省總醫(yī)院的研究人員提出了一種新的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，用于治療表達(dá)野生型表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在此之前，研究人員制備了一個(gè)定向于EGFRvIII的CAR-T細(xì)胞，這是在30%的多發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)變異。雖然該治療的安全性和耐受性良好，但殘余的腫瘤細(xì)胞仍然表達(dá)高水平的野生型EGFR。在進(jìn)一步的研究中，科學(xué)家修飾了上述CAR-T細(xì)胞，使其分泌一種針對(duì)野生型EGFR的雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE）。研究表明，由CAR-T細(xì)胞分泌的BiTEs可以與適當(dāng)?shù)目乖Y(jié)合，在體外對(duì)EGFRvIII陰性腫瘤細(xì)胞和PDX神經(jīng)球模型均具有抑制作用。此外，分泌的BiTEs會(huì)重新使旁觀者T細(xì)胞和CAR-BiTE細(xì)胞對(duì)EGFRvIII陰性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。該療法對(duì)EGFRvIII陰性腫瘤的小鼠模型也安全、有效。上述結(jié)果證實(shí)，對(duì)EGFRvIIICAR-T細(xì)胞的修飾可能有助于克服多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性，值得在患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究。

（Choi,B.D. et al. 110th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3,Atlanta) 2019, Abst LB-066）

內(nèi)容來(lái)源：摘自科睿唯安藥物新聞Bioworld Science。