2019年4月藥物快訊——及時(shí)把握藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)(下)

發(fā)布時(shí)間:2019-05-28 瀏覽次數(shù):322

 

胃腸道疾病

2019-04-24武田公司發(fā)表ART-648用于治療NASH的臨床前研究數(shù)據(jù)

磷酸二酯酶4(PDE4)通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的cAMP發(fā)揮著多種角色,在影響生理功能的同時(shí)也可能導(dǎo)致疾病。靶向PDE4的策略在治療炎癥性疾病中有效。遵循治療代謝和纖維化疾病的策略,武田公司開(kāi)發(fā)了ART-648(TAK-648),一種新的選擇性PDE4抑制劑,用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潛在治療。在體內(nèi)試驗(yàn)中,ART-648被用于治療LDL受體缺失的(LDLr-/-)改良膽堿缺乏飲食的小鼠,分別給藥1、3和10 mg/kg持續(xù)7周(預(yù)防模式),或4和8 mg/kg給藥持續(xù)10周(治療模式)。ART-648也被用于治療飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)的小鼠(3 mg/kg)。結(jié)果顯示,ART-648能夠劑量依賴(lài)的降低肝纖維化面積、甘油三酯含量、肝內(nèi)膠原蛋白-I的基因表達(dá)(P值均< 0.05),同時(shí)降低了腫瘤壞死因子(TNF)和金屬蛋白酶抑制因子1的表達(dá)(P值均<0.05)。治療對(duì)小鼠體重和DIO小鼠的食物攝取量和脂肪量均有顯著影響(P值均< 0.05),單劑量給藥后能夠增加氧和能量的消耗。在人全血中,ART-648以劑量依賴(lài)的方式抑制LPS誘導(dǎo)的TNF釋放。上述數(shù)據(jù)表明ART-648具有抗纖維化、抗炎和抗代謝作用,揭示它有望應(yīng)用于NASH的治療。

(Amano,Y. et al. 54th Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 10-14, Vienna)2019, Abst SAT-356)

免疫調(diào)節(jié)劑

2019410日,一款基于RNA的佐劑CV-8102與已上市狂犬疫苗聯(lián)用的I期臨床結(jié)果發(fā)布

CureVac公司最近發(fā)表了一項(xiàng)I期研究的結(jié)果,評(píng)估了單獨(dú)使用佐劑CV-8102或與上市狂犬病疫苗(Rabipur,GSK)聯(lián)用在健康的志愿者中的安全性、耐受性和免疫原性。CV-8102是一種Toll樣受體7/8(TLR7/8)和維甲酸誘導(dǎo)基因I(RIG-I)激動(dòng)劑的基于RNA的佐劑,旨在增強(qiáng)免疫原性較差抗原的免疫原性。在動(dòng)物模型中,CV-8102已被證明能夠提高流感和狂犬疫苗的效力。此外,當(dāng)與重組蛋白和抗原衍生肽結(jié)合時(shí),它能引起強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。在首次人體試驗(yàn)中,56名健康男性志愿者分別接受了50~100 mcg的CV-8102單藥(n = 11)、CV-8102和Rabipur聯(lián)用(n = 20)或Rabipur單藥(n= 25,對(duì)照組)的研究。CV-8102的單獨(dú)使用或聯(lián)用主要引起1級(jí)或2級(jí)局部或全身反應(yīng),無(wú)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。100 mcg劑量的CV-8102可導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白的顯著升高,從而停止了進(jìn)一步提高劑量。誘導(dǎo)狂犬病毒中和效價(jià)(VNTs)是一種測(cè)量免疫增強(qiáng)潛力的方法,CV-8102(25~50 mcg)聯(lián)合小劑量的Rabipur可顯著改善VNT的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。此外,50 mcg CV-8102還能增強(qiáng)1/10劑量的Rabipur的VNT反應(yīng)程度,但在14名受試者中有2人出現(xiàn)了嚴(yán)重但自限的流感樣癥狀。該研究的結(jié)論是,CV-8102在25~50 mcg劑量下是安全的,并顯示了可接受的反應(yīng)原性,同時(shí)能夠顯著提高狂犬病疫苗的免疫原性。

(Doener,F. et al. Vaccine 2019, 37(13): 1819)

感染

2019424日,RO-7049389用于治療慢性HBV感染的I期臨床數(shù)據(jù)發(fā)布

羅氏公司的研究人員報(bào)告了RO-7049389正在進(jìn)行的一期研究結(jié)果,評(píng)估了該藥對(duì)慢性HBV感染且未經(jīng)治療患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗乙型肝炎病毒(HBV)的療效。從三組慢性HBV感染患者的機(jī)制驗(yàn)證(POM)研究中,分別評(píng)估了PK、安全性和藥效學(xué)數(shù)據(jù),包括200 mg每日兩次(n = 7,標(biāo)準(zhǔn)膳食)、400 mg每日兩次(n = 7,標(biāo)準(zhǔn)膳食)隊(duì)列,以及600 mg每日一次(n = 7,禁食),所有受試者均治療28天。結(jié)果顯示,患者的PK性質(zhì)與之前研究中健康志愿者相似,RO-7049389沒(méi)有出現(xiàn)Cmax和AUCtau的積累。所有POM隊(duì)列HBV的DNA和RNA均明顯下降。HBV DNA較基線(xiàn)下降的中位數(shù)分別為2.7、3.2和2.9log10 IU/mL(200 mg組、400 mg組和600 mg組)。HBV RNA下降的中位值為1.6和2.3 log10拷貝/mL(200 mg組和400 mg組),600 mg組的結(jié)果仍有待確定。給藥期間未見(jiàn)病毒學(xué)突破,給藥28天內(nèi)HBsAg或HBeAg抗原水平未見(jiàn)明顯變化。數(shù)據(jù)顯示,健康志愿者和HBV感染患者的安全性相似,22例HBV患者中有14例報(bào)告了總計(jì)39例不良事件(AEs),其中3例患者治療后出現(xiàn)3級(jí)ALT/AST升高,停藥后隨訪(fǎng)恢復(fù)。綜上所述,本研究的初步數(shù)據(jù)表明,在慢性HBV感染患者中,RO-7049389的耐受性良好;在28天的給藥期間, RO-7049389具有較強(qiáng)的抗HBV活性。RO-7049389與其他藥物的聯(lián)合用藥評(píng)估需進(jìn)一步進(jìn)行。

(Gane, E. et al. 54th Annu Meet Eur AssocStudy Liver (EASL) (April 10-14, Vienna) 2019, Abst FRI-219)

代謝類(lèi)疾病

2019424日,帕金森藥物能夠抑制肥胖基因

來(lái)自北京生命科學(xué)研究所和中科院北京基因組研究所的研究人員近日發(fā)現(xiàn),F(xiàn)DA批準(zhǔn)的帕金森治療藥物——恩他卡朋(entacapone),是一個(gè)FTO蛋白抑制劑。全基因組關(guān)聯(lián)分析表明,F(xiàn)TO編碼的脂肪和肥胖基因與體重相關(guān),F(xiàn)TO蛋白還影響著大腦、肝臟和脂肪組織等多個(gè)器官的代謝。研究人員使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選,發(fā)現(xiàn)FDA已批準(zhǔn)的藥物恩他卡朋是一種潛在的FTO抑制劑。結(jié)構(gòu)和生化研究發(fā)現(xiàn),恩他卡朋在體外能夠直接與FTO結(jié)合并抑制其活性。此外,恩他卡朋還能夠與叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1(FOXO1)發(fā)生相互作用,降低飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重和空腹血糖濃度。

(Peng, S. et al. Sci Transl Med2019, 11(488): pii: eaau7116)

 

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圖3 恩他卡朋Entacapone的結(jié)構(gòu)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

201945日,二甲雙胍在阿爾茨海默癥模型中有積極作用

有證據(jù)表明糖代謝受損與阿爾茨海默癥相關(guān),拉脫維亞大學(xué)的科學(xué)家們對(duì)糖尿病藥物二甲雙胍在阿爾茨海默癥大鼠模型中的作用進(jìn)行了評(píng)估。利用鏈脲霉素誘導(dǎo)大鼠認(rèn)知功能損害后,使用口服二甲雙胍75 mg/kg、100 mg/kg或生理鹽水21天進(jìn)行治療。結(jié)果顯示,兩種劑量的二甲雙胍都能夠改善水迷宮測(cè)試評(píng)估的空間學(xué)習(xí)和記憶能力及三箱社交實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn),且劑量越大效果越好。鏈脲霉素可以降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1在皮質(zhì)和海馬的表達(dá),而二甲雙胍則顯著增加了這些區(qū)域的GLUT1表達(dá)。上述發(fā)現(xiàn)給出了干預(yù)早期阿爾茨海默癥發(fā)展的一種可能手段。

(Pilipenko,V. et al. 14th Int Conf Alzheimer Parkinson Dis (AD/PD) (March 26-31, Lisbon)2019, Abst 338)

目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)腦成像研究,將對(duì)納入糖尿病預(yù)防成果研究(DPPOS)的患者隨機(jī)使用二甲雙胍或安慰劑進(jìn)行治療,以評(píng)估阿爾茨海默癥大腦成像的生物標(biāo)志物。

(ClinicalTrials.govIdentifier NCT03757910)

 

 

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圖4 鹽酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)

 

內(nèi)容來(lái)源:摘自科睿唯安藥物新聞Bioworld Science。